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Wolbachia ¿El fin de las enfermedades transmitidas por vector?

Por la Dra. Clara Crespillo

Introducción

Wolbachia es la bacteria más abundante, más diversa y más versátil de toda la biota. Se trata de una bacteria gram negativa, intracelular obligada (y por tanto endosimbionte), que infecta a artrópodos y nematodos. Pertenece a la familia Anaplasmataceae del orden de las Rickettsiales, subdivisión Alphaproteobacteria.

En el caso de los artrópodos, se localizan principalmente en las gónadas, transmitiéndose de manera vertical y manipulando la reproducción, motivo por el cual se le considera “parásito reproductivo”. En el caso de los nematodos, tienen comportamiento mutualista (1).


Historia

Fue descrita por primera vez en 1924 por Samuel Wolbach y Marshall Hertig, quienes la descubrieron en el tejido ovárico de un mosquito Culex pipiens, pasando a denominar a la bacteria Wolbachia pipientis.

En la década de los años 50, gracias a los avances en genética, Ghelelovitch y Laven observaron que al realizar ciertos cruces entre mosquitos Culex de cepas iguales y distinto sexo, éstos eran incapaces de generar descendencia. El fenómeno fue llamado “incompatibilidad citoplasmática” (IC), y no fue hasta el año 1971 cuando Janice Yen y Ralph Barr, descubrieron que la Wolbachia era la causante de esta incompatibilidad.

A través de experimentos con mosquitos tratados con doxiciclina, descubrieron que las hembras a las que se administraba el fármaco, eran incapaces de dar descendencia cuando eran cruzadas con machos infectados. Sin embargo sí se generaba descendencia cuando se realizaba el cruce entre las hembras infectadas con machos tanto infectados como no.

Sin embargo, hasta los años 90, con los avances de la Biología Molecular y la aparición de la PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa), no se analizaría con más detalle la Wolbachia, dado que al ser intracelular obligada, no se puede cultivar y esto hacía más difícil su manipulación en el laboratorio. Así comenzó a realizarse la secuenciación de fragmentos de ADN, que permitió la caracterización de las cepas sus cepas su análisis filogenético (2). Se comprobó la presencia de Wolbachia en el 40% de las especies de insectos, 45% de las especies de ácaros, 35% de las especies de isópodos terrestres el 47% de los nematodos filariales (3).


Mecanismos de transmisión

Wolbachia tiene una distinta relación con los artrópodos que con los nematodos. En el primer caso, se trata de un “parasitismo reproductivo”, de manera que se transmitirá verticalmente, garantizando por un lado la infección del 100% de la descendencia, y por otro, la feminización de la especie. Con los nematodos su relación será de “mutualismo”, es decir, se produce un beneficio directo al huésped. Comentaremos ambos casos por separado:

  • En primer lugar, existen varios mecanismos de parasitismo reproductivo, la mayor parte de los cuales, favorecerán la feminización de la especie. Éstos son:

    1. La feminización de las crías. Aquellas que se desarrollarían como machos en condiciones normales, lo hacen como hembras.
    2. La partenogénesis. Por la cual, los huevos no fertilizados se desarrollan dando lugar a individuos del sexo femenino.
    3. La muerte de las crías masculinas o “androcidio”. Las crías masculinas no son viables.

  • Por otro lado está la incompatibilidad citoplásmica. Se trata de la alteración reproductiva más extendida entre los artrópodos. En este caso, el esperma de los machos infectados causarán esterilidad de las hembras no infectadas, de manera que únicamente habrá reproducción cuando la hembra esté infectada, independientemente de si el macho lo está o no.



  • La incompatibilidad citoplasmática se produce durante el proceso de la embriogénesis, como se ve en la imagen 4. La primera columna representa el proceso de embriogénesis entre dos artrópodos no infectados, y la última de las columnas, el mismo proceso, cuando los dos insectos están infectados. El proceso de incompatibilidad citoplasmática está representado en la columna del medio. Se puede observar cómo la Wolbachia se coloca en la región de los telómeros, estando presente en todo momento en la embriogénesis y transmitiéndose, por tanto a la descendencia.


    Cuando la hembra está infectada pero el macho no, el material genético del segundo va a quedar rechazado durante todo el proceso de embriogénesis, no llegando a condensarse éste en la metafase, ni a segregarse en la anafase. Por tanto, el único material genético que se transmitirá a la descendencia, será el de la hembra. Además, la Wolbachia integrará su material genético completo en los genes del artrópodo (4).

    Wolbachia y filarias:

    Las filariasis son un grupo de parasitosis que constituyen un problema importante de salud pública en países de baja renta. Están producidas por varios nematodos de la familia Filaroidea, siendo las que principalmente afectan a los humanos Wuchereria bancrofti, Brugia malayi / Brugia timori (las filariasis linfáticas, se transmiten por mosquitos del género Anopheles, Culex, Aedes y Mansonia), Mansonella spp (transmitida por moscas del género Culicoides), Onchocerca volvulus (transmitida por la mosca negra del género Simulium), y Loa loa (transmitida por la picadura de la mosca del género Culicoide) (5). La Wolbachia está presente en todas las filarias salvo en la última.

    La bacteria y el nematodo tienen una relación de mutualismo nutricional, de manera que ésta provee a la filaria de vitaminas, nucleótidos, cofactores y grupos hemo, y es por tanto, necesaria para el crecimiento, desarrollo, embriogénesis y supervivencia del nematodo.

    Además, la bacteria es capaz de producir síntomas en el ser humano, una vez muere el helminto adulto o la microfilaria, liberándose al torrente sanguíneo los antígenos de Wolbachia produciendo proliferación endotelial linfática, linfangiogénesis y dilatación de los vasos linfáticos, motivo por el cual, su eliminación constituye una diana terapéutica en este caso.


    Es por este motivo, que la Doxiciclina a dosis de 100-200 mg al día durante 6 semanas, constituye una potencial terapéutica en el tratamiento de la filariasis (salvo en el caso de la loasis) y en algunos casos el tratamiento de primera linea, habiéndose demostrado en múltiples estudios su eficacia en la disminución de la microfilaremia tanto en infecciones simples como en coinfecciones agudas o crónicas, y tanto en combinación como en tratamiento único (6).

    También ha demostrado su utilidad en infecciones resistentes o persistentes en pacientes tratados previamente con ivermectina para la oncocercosis (7).

    Sin embargo, el tratamiento con doxiciclina tiene varias limitaciones. La primera es la duración prolongada del tratamiento, que hace que en algunas ocasiones los pacientes lo abandonen, o haya más problema para su cumplimentación completa. Y la otra, los efectos secundarios en niños y embarazadas, lo cual limita mucho su uso en el ámbito comunitario. Por este motivo, se han puesto en marcha varios estudios con el fin de encontrar otros fármacos con actividad anti-Wolbachia, encontrándose actividad in-vivo, en modelos de ratón tanto de metaciclina, minociclina como de rifapentina, aunque su función no se ha estudiado aún en humanos con este objetivo (8).

    En cualquier caso, es posible que en los próximos años el tratamiento haya evolucionado en este sentido, pero aún es necesario realizar ensayos clínicos que demuestren los hallazgos comentados.

    Wolbachia y artrópodos

    En el caso de los artrópodos, la capacidad de la bacteria para manipular la reproducción de sus hospedadores, la posicionan en el centro de la biología de los organismos, influyendo en procesos tan capitales como la determinación del sexo, el ciclo celular, la formación y extinción de especies y modificando su comportamiento. Se han estudiado aspectos como la capacidad de acortar o alargar el ciclo de vida de sus hospedadores y su gran capacidad y velocidad de propagación. Todo esto la sitúan en el punto de mira para el control de las poblaciones de aquellos insectos que transmiten enfermedad en el ser humano.

    Es por ello que en los últimos años numerosos estudios han demostrado que en algunos casos, la infección de Wolbachia en los artrópodos tiene una función anti-patógena, protegiendo al insecto de infecciones por virus (especialmente ARN virus), y a su vez haciendo al mosquito inofensivo para el ser humano. El mecanismo molecular por el cual se produce este efecto es aún desconocido, sin embargo existen varias hipótesis que apuntan a que la Wolbachia podría competir con el material del virus por los recursos del artrópodo, y otras que apuntan a que la bacteria podría producir cambios en la inmunidad del insecto provocando cierto efecto protector para otras infecciones (9). Por tanto, si los artrópodos que transmiten infecciones al ser humano, no están contagiados de manera natural por Wolbachia, y la infección por la bacteria les hace inmunes al resto de patógenos ¿qué pasaría si infectásemos artificialmente estos mosquitos con Wolbachia?

    En este contexto, en 1997, se descubrió de manera casual una cepa muy virulenta de Wolbachia, observándose que produce una importante reducción del ciclo de vida del insecto a través de una rápida y masiva degeneración de los tejidos corporales a la vez que una enorme proliferación de la bacteria en todos sus tejidos, especialmente el nervioso y el muscular. Dado que fue descubierta en un experimento con la mosca D. Melanogaster y por su importante virulencia, fue llamada wMel-Pop. Teniendo en cuenta que el mosquito Aedes aegypti es el principal vector transmisor de el virus del Dengue y el Chikungunya, se realizó en 2009 un estudio en el cual se infectó artificialmente con una cepa virulenta de Wolbachia (wMel-Pop-CLA) a mosquitos Aedes aegypti a los que se expuso a la infección con virus del Dengue, Chikungunya y con parásitos Plasmodium gallinaceum (en este último caso se realizó con dos clases de mosquitos: Aedes aegypti y Anopheles fluviatilis). Se compararon mosquitos tratadados con tetraciclina (para eliminar la Wolbachia) y mosquitos no tratados, con la hipótesis de conseguir una reducción de la cantidad de patógeno en los mosquitos artificialmente infectados con la bacteria y de este modo, disminuir de la trasmisión de enfermedades al ser humano. Los resultados fueron que tanto para el Dengue como para el Chikungunya, se demostró la ausencia de virus en los mosquitos infectados por Wolbachia. Sin embargo, en el caso del Plasmodium se consiguió únicamente una disminución el número de mosquitos potencialmente capaces de transmitir la infección, dado que presentaban una menor cantidad de ooquistes (reducción significativa del 74% al 42% de presencia del parásito) (10).

    Estos hallazgos ya han demostrado su efectividad en el terreno, en un estudio de un año de duración iniciado el verano de 2010 y finalizado en 2011, en el cual se liberaron mosquitos Aedes aegypti infectados por la cepa wMel en Queensland, Australia del norte, cada semana durante más de dos meses, alcanzándose a las cinco semanas del inicio del estudio, una incidencia de mosquitos infectados por la cepa de Wolbachia de entre el 90% y 100%, demostrando ser una estrategia coste-efectiva para el control del Dengue con mínimos daños en el medio ambiente (11).

    Así mismo, se han llevado a cabo estudios con Aedes aegypti infectados con la cepa virulenta de Wolbachia en Fiebre amarilla, Encefalitis japonesa, sin resultar hasta el momento lo suficientemente efectivos. En el último año también se han puesto en marcha estudios para valorar la función de la Wolbachia en la transmisión del Zika virus. Un estudio recientemente publicado ha encontrado una disminución de la diseminación de la infección por Zika en Aedes aegypti infectados artificialmente por la cepa de Wolbachia wMel_Br en Brasil del 80% al 10% y una disminución de la detección del virus en los mosquitos estudiados del 100% al 0% (12). Esta estrategia por tanto, abre el marco de posibilidades para la lucha contra la epidemia actual del Zika.

    Por último, se ha descubierto la infección natural de Wolbachia en mosquitos de la familia phlebotominae transmisora, entre otras enfermedades, de la leishmaniasis en Chiapas (Mexico) y en Rhodnius pallescens en Panamá (transmisor del Chagas), pero ambos casos la función de la Wolbachia, y por tanto su potencial uso en la reducción de la transmisión de las enfermedades a humanos, está aún por descubrir.

    Conclusiones

    Tanto en el caso de las filarias, como en los artrópodos la Wolbachia ofrece un apoyo para el control de las enfermedades causadas por ambos.

    En caso de los nematodos, la función de la Wolbachia es conocida desde hace años y el uso de doxiciclina forma parte concomitante de su tratamiento, aunque estudios recientes sitúan al tratamiento erradicador de Wolbachia en un primer lugar para la erradicación completa tanto de filarias como de microfilarias. Únicamente estamos en el camino de encontrar fármacos con actividad anti-Wolbachia más seguros para el uso comunitario y posible tratamiento masivo, con posibilidad de uso en niños y embarazadas.

    En el caso de los artrópodos, la posibilidad de la infección artificial por cepas modificadas de Wolbachia ofrece un arma más para el control del vector, y por tanto una posibilidad de descender la incidencia de las infecciones transmitidas por artrópodos. Ya ha sido demostrado que su uso es especialmente eficaz en los mosquitos transmisores de arbovirosis. Por tanto, a pesar de que es necesaria la realización de estudios futuros que puedan demostrar la función y efecto de la infección por Wolbachia en especies de artrópodos aún no estudiadas, en los próximos años asistiremos sin duda a la implantación de esta estrategia para el control de los vectores responsables de la transmisión de enfermedades epidémicas y quizás al descenso en la incidencia de las mismas.

    Más información:



    Bibliografía recomendada

  • 1. Rodriguero, Marcela S. Wolbachia, una pandemia con posibilidades. Revista de la Sociedad Entomológica Argentina 72 (3-4): 117-137, 2013
  • 2. John H. Werren. BIOLOGY OF WOLBACHIA. Annu. Rev. Entomol. 1997. 42:587–609
  • 3. Salunkhe R.C, Ketan P, et al. Distribution and Evolutionary Impact of Wolbachia on Butterfly Hosts. Indian J Microbiol. 2014 Sep; 54(3): 249–254
  • 4. Werren J. H, Baldo L, Clark M.E. Wolbachia: master manipulators of invertebrate biology. Nature Reviews Microbiology. 2008 Sept. 6, 741-751
  • 5. Díaz-Menéndez M, Norman F, Monge-Maillo B, Pérez-Molina J.A, López-Vélez R. Las filariasis en la práctica clínica. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(Supl 5):27-37
  • 6. Coulibaly Y.I, et al. A Randomized Trial of Doxycycline for Mansonella perstans Infection. N Engl J Med 2009;361:1448-58
  • 7. Debrah A.Y. et al. Doxycycline Leads to Sterility and Enhanced Killing of Female Onchocerca volvulus Worms in an Area With Persistent Microfilaridermia After Repeated Ivermectin Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial Clinical Infectious Diseases. 2015;61(4):517–26
  • 8. Johnston K.L, et al. Repurposing of approved drugs from the human pharmacopoeia to target Wolbachia endosymbionts of onchocerciasis and lymphatic filariasis. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance 4. 2014. 278–286
  • 9. Zug. R, Hammerstein. P. Bad guys turned nice? A critical assessment of Wolbachia mutualisms in arthropod hosts. Biol. Rev. 2015, 90, pp. 89–111
  • 10. Moreira. L.A, et al. A Wolbachia Symbiont in Aedes aegypti Limits Infection with Dengue, Chikungunya, and Plasmodium Cell. December 24, 2009139, 1268–1278
  • 11. Hoffmann, A.A, et al. Successful establishment of Wolbachia in Aedes populations to suppress dengue transmission. Nature. August 2011. Nature 476, 454–457
  • 12. Dutra et al. Wolbachia Blocks Currently Circulating Zika Virus Isolates in Brazilian Aedes aegypti Mosquitoes. 2016. Cell Host & Microbe 19, 771–774




  • Pensando en futuro

    En los próximos años asistiremos sin duda a la implantación de nuevas estrategias para el control de los vectores responsables de la transmisión de enfermedades epidémicas y quizás al descenso en la incidencia de las mismas. Wolbachia sin duda tiene un papel en todo ello


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